ביולוגיות

רעיון ישן, עיבוד חדש של ביולוגיות
ביולוגיות אינן חדשות; התפתחות של הורמון גדילה אנושי, אינסולין וחומרים מעוררי תאי דם אדומים התרחשה לפני עשרות שנים, אך המטרות גדלו באופן אקספוננציאלי עם מידע גנטי חדש והבנה חדשה של מפלים תת-תאיים ותהליכי מחלה. תחומים מדעיים המשמשים בפיתוח תרופות ביולוגיות כוללים גנומיקה ופרוטאומיקה, כמו גם מיקרו-מערך, תרבית תאים וטכנולוגיות נוגדנים חד שבטיים.

הגדלת הידע של גנטיקה ותהליכי תאים מובילה ליעדים ביולוגיים (ותרופות) פוטנציאליים בכל שלב בתהליך ייצור החלבון. זה מוביל לטיפולים חדשים, אשר בתורם מובילים להבנה חדשה של מחלות.

ביולוגים זיהו יעדים חדשים לטיפול באנמיה, סיסטיק פיברוזיס, מחסור בגדילה, סוכרת, המופיליה, הפטיטיס, יבלות באברי המין, דחיית השתלות וסרטן. ביולוגיות מנבאות נטייה גנטית למחלות כמו מחלת פרקינסון. תרופות ביולוגיות שאינן תרופתיות כוללות רקמות מתורבתות ומדכאי מערכת חיסון להשתלה וגורמי גדילה לשיקום רקמות לטיפול במצבים כגון כיבים סוכרתיים ברגל.

כמו בתרופות עם מולקולות קטנות, מחקר ופיתוח של תרופות ביולוגיות יקרים ומסוכנים, ולעתים קרובות מסתיימים בכישלון. בעוד שחברות התרופות מתמקדות במחלות ובמצבים הנפוצים ביותר, ביוטכנולוגיה נטתה לכוון לאוכלוסיות קשות יותר לטיפול, שיהיו קטנות מכדי שחברות תרופות יוכלו להחזיר את עלויות פיתוח התרופות. עם זאת, תרופות ביולוגיות חדשות יותר מכוונות גם למחלות נפוצות, עם השלכות עמוקות: תרופה שעולה 20 $,000 לשנה ושימושית לאדם אחד מתוך 100,000 משפיעה הרבה פחות על העלות של קופת חולים מבנה מאשר תרופה של $5,000-לשנה שמועילה ל-1 מכל 100 אנשים.

רבים מהשוברי קופות הבאים עשויים בהחלט להיות תרופות ביולוגיות. שתי תרופות נגד סוכרת, סימלין (פרמלינטיד אצטט) ו-Exenatide (אקסנדין סינתטי-4), עונות על ההגדרה של תרופה ביולוגית. כך גם הנוגדנים החד שבטיים ומעכבי TNF, כמו גם מעכבי אנגיוגנזה - כמו אווסטין (bevacizumab) ו-Erbitux (cetuximab).

מקורות אורגניים של ביולוגיות
נכון לעכשיו, אין דרך פשוטה להגדיר את כל התרופות שמדווחות כי הן ביולוגיות. ישנם מספר פלגים שרוצים להגדיר תרופות ביולוגיות בדרכים שונות. יש שיישמו הגדרה קפדנית של תרופות ביולוגיות המכתיבות שלמוצרים אלה יש שתי תכונות קריטיות המבדילות את ההרכב הפיזי שלהם מתרופות שמקורן בכימיקלים: רק מערכות חיות יכולות לייצר אותן, ותרופות ביולוגיות הן מולקולות גדולות יחסית, עם מבנה הטרוגני מטבעו שיכול להכיל מאות חומצות אמינו.

קבוצות מסוימות ירחבו את ההגדרה של תרופות ביולוגיות לכלול כל חומר המורכב ממולקולות אורגניות, קטנות ככל שיהיה. אחרים עדיין מרגישים שכל מוצר שמקורו ביולוגי יכול להיקרא ביולוגי, ועוד יותר חושבים שכל מולקולה מורכבת - לא משנה איך היא מיוצרת - צריכה להיות במעמד הזה. אחרים יכללו חומרים הנוצרים באורגניזמים אחרים אך אינם מורכבים במיוחד, כגון הורמוני האסטרוגן המופקים משתן סוסה בהריון (Premarin).

לא משנה באיזו הגדרה משתמשים, סביר להניח שיהיה צורך לשנות אותה כאשר מוצרים חדשים יוצאים לשוק. למעט כמה חריגים, מאמר זה ישתמש בהגדרה שתרופות ביולוגיות נוצרות על ידי מיקרואורגניזם או תא יונקים והן מולקולות מורכבות גדולות, שרובן חלבונים או פוליפפטידים.

תהליך הייצור של תרופות כימיות מוגדר היטב, מה שמאפשר לייצר תרופות אלו בכמויות גדולות אחידות. עם זאת, לביולוגיות יש תהליך ייצור מורכב שנוטה להניב כמויות קטנות. קשה להגדיל את התרופות הביולוגיות מכמויות מעבדה המשמשות לניתוח מוקדם ובדיקות פרה-קליניות לאצוות בקנה מידה גדול יותר ולשמור על טוהר המוצר ועל שקילות אצווה לאצווה.

תרופות ביולוגיות לרוב רגישות ביותר לתנאים פיזיקליים (טמפרטורה, כוחות גזירה, פאזה כימית ואור) ולפעולה אנזימטית. הם דורשים בדרך כלל בדיקות ביולוגיות מורכבות לשחרור אצווה והערכת יציבות, במקום בדיקות כימיות לזהות וטוהר.

איך הם עובדים של ביולוגיות
המטרה הטיפולית של תרופה ביולוגית היא תמיד גן או חלבון. העובדה שמידע גנטי מפוענח באופן דומה בין כל התאים, ללא קשר למין, מאפשרת לבני אדם לחקור את תפקוד הגנים בתולעים או בדגי זברה.

DNA רקומביננטי, תהליך חשוב לייצור תרופות ביולוגיות, מצריך בידוד ה-DNA מתאי האדם ושינוי פוטנציאלי של מקטע ה-DNA הזה, החדרתו לחיידקים או תא יונקים, וגורם לאורגניזם או תא זה לבטא אותו. בתהליך הפיתוח מעורבים מספר שלבים: איתור גנים המקודדים לחלבונים, שיבוט גנים, שחזור החלבונים הקשורים לגנים, קביעת תפקידם של החלבונים בתהליך המחלה ולאחר מכן פיתוח טיפול פוטנציאלי.

כל החלבונים החדשים שמזוהים עוברים סדרה של מבחני תאים המספקים מידע על האופן שבו חלבון ספציפי משנה תהליך ביולוגי. מבחני ביולוגיים לקביעת העוצמה משתמשים באינדיקטורים ביולוגיים של אורגניזמים חיים או רקמות. אלה יכולים לכלול תרביות רקמה מבוססות תאים, טכנולוגיית ביטוי מיקרו-מערך, מודלים של בעלי חיים נוק-אאוט, מודלים של בעלי חיים מהונדסים וטכנולוגיית אנטי-חוש או נוגדנים (למשל, אפיון נוגדנים אבחנתי).

יש פוטנציאל גדול יותר לתגובות חיסוניות לתרופות ביולוגיות מאשר לתרופות כימיות. המולקולות בתרופות כימיות קטנות מכדי להיחשב אימונוגניות ובדרך כלל אינן מוכרות על ידי המערכת החיסונית כ"פולשים". בעזרת תרופות ביולוגיות, בהתאם לתרופה, מערכת החיסון האנושית יכולה לזהות במהירות את המולקולה ולאחר מכן לעורר תגובה חיסונית כדי לנקות מולקולה גדולה שהיא מחשיבה כחומר זר. זה יכול להרוס - או במקרים נדירים, לשפר - את הפעילות של הביופרמצבטיקה.

כמעט כל התרופות הביולוגיות יכולות לגרום לייצור של נוגדנים, אם כי לרוב הנוגדנים יש השלכות קליניות שפירות. הנוגדנים עלולים להיגרם על ידי שברי מזהמים זעירים, מגע עם הסרום של המטופל, או מפלים אנזימטיים לאחר מינון.

ייצור מורכב של חומרים ביולוגיים
השבריריות של מקרומולקולות ביולוגיות ורגישות התאים החיים המייצרים תרופות ביולוגיות מקנים דרישות ייצור מורכבות לתסיסה, עיבוד אספטי, אחסון ובדיקה. למרות שהמרכיב הפעיל של תרופות כימיות הוא בדרך כלל מולקולה ייחודית הכפופה לבדיקות אנליטיות מבוססות, עבור תרופות ביולוגיות, המרכיב הפעיל הוא לרוב חלק ממקרומולקולה גדולה. אותה מקרומולקולה היא בתורה שינוי של החלבון המקורי או הפוליפפטיד וחומרים ביולוגיים אחרים שאולי לא מאופיינים בבירור. מוצרי חלבון ופוליפפטיד יכולים להכיל קומפלקסים משתנים, כלומר יש להם מספרים משתנים של רכיבים זהים במולקולות. כמו כן, לתרופות ביולוגיות עשויות להיות הבדלים בסוכרי פני השטח שלהם (גליקוזילציה) או דפוסי קיפול, בהתאם לאופן ייצורם. עם תרופות ביולוגיות, יש גם פוטנציאל לזיהום מיקרוביולוגי של חומרי המוצא.

מכיוון שתרופות ביולוגיות הן לרוב הטרוגניות במולקולות ו/או הפוליפפטידים הקיימים, יש להן פרופיל טומאה שתלוי - ויכול להשתנות בהתאם - לתהליכים המשמשים לייצור ובדיקה של כל אצווה. עם תרופות ביולוגיות, יש להגדיר את תערובת החלבונים, ולאפיין את הגורם הפעיל ואת הגורמים התומכים. במילים אחרות, המוצר לא צריך להיות הומוגני אם הביולוגי פועל באמצעות קבוצה מולקולרית. דם, למשל, הוא חומר ביולוגי (לפי הסיווג של מנהל המזון והתרופות האמריקאי) שאינו מורכב ממולקולה אחידה אחת.

אין בכך כדי להצביע על מחסור באמצעי בקרת איכות לייצור ביולוגי; למעשה, בדיוק ההפך הוא הנכון. תהליך ייצור טיפוסי של תרופה כימית עשוי להכיל 40 עד 50 בדיקות קריטיות. התהליך של תרופה ביולוגית עשוי להכיל 250 או יותר. ייצור ביולוגי משתמש בתהליכים מיוחדים שלא תמיד דומים למתקנים, מכונות או ציוד המשמשים לייצור תרופות כימיות. בנייה ותיקוף של מתקנים חדשים יקרים באופן לא פרופורציונלי וגם גוזל זמן. זה עוזר להסביר את המחסור העולמי בכושר ייצור ביולוגי ואת ההפרש בעלויות בין תרופות ביולוגיות וכימיות.